Nature зерттеуі P2RY8 пен GNAS-ты қатты ісіктердің Т-жасушалық терапиясының нысанасы ретінде анықтады
Материал бірнеше дереккөз негізінде жасанды интеллектпен дайындалды — түпнұсқаларға сілтемелер төменде.
Nature журналында жарияланған зерттеуде адам Т-жасушаларының толық геномдық in vivo CRISPR скринингі P2RY8–Gα13 сигналдық осін ісік инфильтрациясының теріс реттегіші, ал GNAS-ты қатты ісіктердегі Т-жасуша дисфункциясының негізгі факторы ретінде анықтады. GNAS нокауты Т-жасушаларды бірнеше супрессиялық сигналдарға төзімді етіп, CAR және TCR жүйелеріндегі қатты ісік модельдерінде тиімділікті арттырды. P2RY8 пен GNAS-ты біріктіріп нокауттау ісік бақылауын одан әрі күшейтті; бұл ретте Gαs бірнеше GPCR сигналдарын біріктіретін түйін қызметін атқарды.
In vivo CRISPR платформасы
Nature журналындағы мақалада адам Т-жасушаларын қатты ісіктерден тиімді бөліп алатын және аздаған тышқандармен толық геномдық CRISPR скринингтерін жүргізуге мүмкіндік беретін in vivo модель сипатталған. Бұл модельде ісікке инфильтрацияланған Т-жасушалар көкбауыр Т-жасушаларымен салыстырғанда дисфункция белгілерін көрсетеді. Жұмыста ісік ішіндегі Т-жасушалардың саны мен эффекторлық қызметін реттегіштерді іздеу үшін екі толық геномдық CRISPR-нокаут скринингі орындалды. РНҚ секвенирлеу деректері Gene Expression Omnibus-қа GSE330227 нөмірімен орналастырылды.
P2RY8–Gα13 осі
Nature зерттеуіндегі сандық скрининг P2RY8–Gα13 сигналдық осін Т-жасушалардың ісік инфильтрациясының теріс реттегіші ретінде анықтады. Бұған дейінгі in vitro скринингтер қатты ісіктердегі Т-жасушалар жұмысының көптеген реттегіштерін анықтай алмағандықтан, бұл ось байқалмай қалған. GPCR жолының компоненттері ретінде P2RY8 және Gα13 көрсетілген. Бұл комплементарлы скринингтерде табылған екі ортогональды нысананың бірі.
GNAS және біріктірілген редакциялау
Nature мақаласындағы эффекторлық функция скринингі GNAS-ты ісіктердегі Т-жасуша дисфункциясының негізгі факторы ретінде анықтады. Оның өнімі Gαs әртүрлі супрессиялық лигандтарды танитын бірнеше GPCR сигналдарын біріктіретін түйін қызметін атқарады. GNAS нокауты Т-жасушаларды бірнеше супрессиялық сигналдарға төзімді етіп, қатты ісік модельдерінде CAR және TCR жүйелеріндегі тиімділікті айтарлықтай арттырды. P2RY8 пен GNAS-ты біріктіріп нокауттау ісік бақылауын қосымша күшейтіп, ортогональды нысаналарды бірлесіп редакциялауға болатынын көрсетті.
Бұдан әрі
Мақалада сипатталған платформа қатты ісіктердің Т-жасушалық терапиясын жақсартудың генетикалық стратегияларын жүйелі іздеуге бейімделуі мүмкін, алайда клиникалық сынақтардың мерзімдері көрсетілмеген. P2RY8 пен GNAS-ты біріктіріп редакциялау қатты ісіктер сынақтарында пациенттердің нәтижелерін жақсарта ма, жоқ па, әзірге белгісіз.
1 дереккөз
Nature зерттеуі P2RY8 пен GNAS-ты қатты ісіктердің Т-жасушалық терапиясының нысанасы ретінде анықтады
