Исследование Nature выявило P2RY8 и GNAS как мишени для Т-клеточной терапии солидных опухолей
Материал подготовлен искусственным интеллектом на основе нескольких источников — ссылки на оригиналы приведены ниже.
Полногеномный in vivo CRISPR-скрининг Т-клеток человека выявил сигнальную ось P2RY8–Gα13 как негативный регулятор опухолевой инфильтрации, а GNAS — как ключевой фактор дисфункции Т-клеток в солидных опухолях, сообщается в статье в Nature. Нокаут GNAS сделал Т-клетки устойчивыми к множественным супрессивным сигналам и повысил эффективность в различных моделях солидных опухолей в системах CAR и TCR. Комбинированный нокаут P2RY8 и GNAS дополнительно усилил контроль опухоли, при этом Gαs действовал как узел, объединяющий сигналы нескольких GPCR.
Платформа in vivo CRISPR
В статье Nature описана in vivo модель, которая эффективно извлекает человеческие Т-клетки из солидных опухолей и позволяет проводить полногеномные CRISPR-скрининги с небольшим числом мышей. Т-клетки, инфильтрирующие опухоль в этой модели, демонстрируют признаки дисфункции по сравнению с Т-клетками селезёнки. В работе выполнено два полногеномных CRISPR-нокаут-скрининга для поиска регуляторов численности и эффекторной функции внутриопухолевых Т-клеток. Данные РНК-секвенирования размещены в Gene Expression Omnibus под номером GSE330227.
Ось P2RY8–Gα13
Скрининг численности в исследовании Nature выявил сигнальную ось P2RY8–Gα13 как негативный регулятор опухолевой инфильтрации Т-клеток. Ранее in vitro-скрининги не выявляли многие регуляторы работы Т-клеток в солидных опухолях, поэтому эта ось оставалась незамеченной. Компонентами GPCR-пути указаны P2RY8 и Gα13. Это одна из двух ортогональных мишеней, обнаруженных в комплементарных скринингах.
GNAS и комбинированное редактирование
Скрининг эффекторной функции в статье Nature идентифицировал GNAS как ключевой фактор дисфункции Т-клеток в опухолях. Его продукт Gαs действует как узел, объединяющий сигналы нескольких GPCR, распознающих разные супрессивные лиганды. Нокаут GNAS сделал Т-клетки устойчивыми к множественным супрессивным сигналам и значительно повысил эффективность в системах CAR и TCR на моделях солидных опухолей. Комбинированный нокаут P2RY8 и GNAS дополнительно усилил контроль опухоли, показав, что ортогональные мишени можно редактировать совместно.
Что дальше
Платформа, описанная в статье, может быть адаптирована для систематического поиска генетических стратегий улучшения Т-клеточной терапии солидных опухолей, однако сроки клинических испытаний не указаны. Остаётся неясным, приведёт ли комбинированное редактирование P2RY8 и GNAS к улучшению результатов у пациентов в испытаниях солидных опухолей.
1 источник
Исследование Nature выявило P2RY8 и GNAS как мишени для Т-клеточной терапии солидных опухолей
