Ферменты репарации ДНК предпочитают специфические последовательности, формируя мутационные паттерны генома
Материал подготовлен искусственным интеллектом на основе нескольких источников — ссылки на оригиналы приведены ниже.
Исследование Института Вейцмана показало, что предпочтения ферментов репарации ДНК в отношении последовательностей определяют места накопления мутаций в геноме человека. Опубликованная в Nature Communications работа демонстрирует, что даже буквы генетического кода на расстоянии пяти позиций от места повреждения влияют на связывание ферментов, объясняя различия в частоте мутаций в разных участках генома.
Предпочтения ферментов в последовательностях
Исследователи из Института Вейцмана под руководством доктора Ариэля Афека создали чип с тысячами коротких молекул ДНК, несущих одинаковые повреждения, но разные окружающие последовательности. Они протестировали три основных фермента репарации и обнаружили, что каждый из них чувствителен к точной комбинации генетических букв рядом с ошибкой. Даже основания, расположенные на пять позиций выше или ниже, влияли на распознавание и связывание. Избирательность ферментов указывает на то, что репарация не случайна, а направляется локальным контекстом последовательности.
Структурные особенности, лежащие в основе распознавания
Команда обнаружила, что предпочтительные последовательности имеют общие структурные черты. Один из ферментов предпочитал конфигурации, создающие исключительно узкий участок в спирали ДНК. Компьютерное моделирование, проведённое совместно с профессором Брайаном П. Вайзером из Университета Роуэна, помогло понять, как структурные особенности влияют на связывание ферментов. Результаты дают физическое объяснение тому, почему одни участки генома репарируются эффективнее других.
Влияние на ландшафт мутаций
Баланс между повреждением и репарацией ДНК определяет скорость накопления мутаций в разных участках генома. Исследование показывает, что предпочтения ферментов репарации действуют как фильтр, оставляя отчётливые мутационные «шрамы» там, где репарация менее эффективна. Эти предпочтения, возможно, формировали геном человека в ходе эволюции и могут объяснить, почему мутации, вызывающие рак, возникают в определённых «горячих точках» генома. Работа связывает молекулярные механизмы репарации с наблюдаемыми мутационными паттернами.
Что дальше
Команда из Вейцмана сейчас изучает, как эти предпочтения в репарации влияют на частоту мутаций в раковых клетках. Остаётся неясным, можно ли манипулировать активностью репарационных ферментов для предотвращения вредных мутаций или же врождённые предпочтения последовательностей неизменны.
1 источник
Ферменты репарации ДНК предпочитают специфические последовательности, формируя мутационные паттерны генома
