Исследование Nature выявляет молекулярный клей-деградер, активируемый глутатионилированием
Материал подготовлен искусственным интеллектом на основе нескольких источников — ссылки на оригиналы приведены ниже.
Исследователи сообщают в журнале Nature об открытии молекулярного клея M12, который перепрограммирует E3-лигазу DCAF11 на деградацию белка DDX18. Соединение действует как пролекарство, активируемое глутатионилированием, что позволяет осуществлять направленную деградацию различных белков.
Платформа и идентификация хитов
В работе представлена универсальная платформа для систематического поиска молекулярных клеев среди различных E3-лигаз. С помощью химического скрининга на основе мультиплексной масс-спектрометрии исследователи идентифицировали M12 — соединение, перепрограммирующее E3-лигазу DCAF11. M12 вызывает деградацию DDX18, мишени, ранее не связанной с DCAF11. Подход напоминает более ранние успехи с молекулярными клеями на основе CRBN, такими как талидомид и леналидомид.
Механизм действия
M12 является пролекарством и требует активации ферментами глутатион-S-трансферазы. Глутатионовая часть связывается с консервативным центром связывания глутатиона на DCAF11, тогда как открытый фрагмент M12 рекрутирует неосубстрат DDX18. Этот глутатионилирование-зависимый механизм отличается от прямого связывания, наблюдаемого у препаратов, модулирующих CRBN. Исследование демонстрирует, что эволюционная консервативность глутатионового кармана DCAF11 обеспечивает избирательную деградацию.
Что дальше
Дальнейшие исследования изучат применимость платформы к другим E3-лигазам и терапевтическим мишеням. Остаётся неясным, смогут ли метаболически активируемые деградеры достичь специфичности и безопасности, необходимых для клинического применения.
1 источник
Исследование Nature выявляет молекулярный клей-деградер, активируемый глутатионилированием
