Ученые Dana-Farber разработали систематическую платформу поиска молекулярных клеев и сообщили о первом активируемом деградере
Материал подготовлен искусственным интеллектом на основе нескольких источников — ссылки на оригиналы приведены ниже.
Ученые из Института рака Дана-Фарбер создали платформу для систематического поиска молекулярных клеев — деградеров, направляющих белки на уничтожение, и сообщили о первом метаболически активируемом деградере в статье, опубликованной 6 августа в Nature. Открытие указывает на возможность создания препаратов, действующих только в определённых условиях, например при окислительном стрессе в раковых клетках.
Дизайн платформы
Скрининговая система фиксирует набор E3-лигаз на магнитных шариках, добавляет клеточный лизат и библиотеку соединений, после чего масс-спектрометрия выявляет белки, получившие сродство. Соавтор-разработчик Ходжун Юн, работающий сейчас в Онкологическом центре MD Anderson, предложил первоначальный протокол. Попадание регистрируется, когда молекула связывается с лигазой и усиливает её взаимодействие с клеточным белком, помечая его для последующей деградации.
Метаболическая активация
С помощью платформы обнаружен первый молекулярный клей, активирующийся только после метаболических превращений. Деградер связывается с E3-лигазой и вызывает разрушение целевого белка исключительно в условиях окислительного стресса, характерного для опухолевых клеток. Результаты, опубликованные в Nature, демонстрируют, что работу клеев можно настраивать под конкретное тканевое окружение, снижая побочные эффекты.
Расширение инструментария деградеров
В 2014 году директор Dana-Farber Бенджамин Эберт показал, что препарат от миеломы леналидомид действует как клей-деградер транскрипционного фактора, открыв пути атаки на ранее «нелекарственные» мишени. Несколько деградеров уже проходят клинические испытания, но используют лишь малую часть из 600 E3-лигаз генома человека. Соавтор исследования Эрик Фишер отметил, что новая платформа способна масштабировать поиск клеев для лечения рака и других болезней.
Что дальше
Группа планирует применить платформу к другим E3-лигазам и моделям заболеваний, чтобы расширить библиотеку кандидатов. Пока неизвестно, сколько метаболически активируемых клеев существует и насколько они будут действенны в клинике, но подход может изменить разработку таргетных противораковых средств.
1 источник
Ученые Dana-Farber разработали систематическую платформу поиска молекулярных клеев и сообщили о первом активируемом деградере
