ZFP36L2 управляет стресс-адаптивной пластичностью при регенерации и раке
Материал подготовлен искусственным интеллектом на основе нескольких источников — ссылки на оригиналы приведены ниже.
Ученые выяснили, что РНК-связывающий белок ZFP36L2 служит важнейшим молекулярным переключателем, контролирующим перепрограммирование клеток при заживлении ран кишечника и метастазировании колоректального рака. У мышей потеря белка нарушала регенерацию кишечника, а при раке человека его отсутствие предотвращало образование канонических LGR5-позитивных метастазов, но способствовало неканонической пластичности, связанной с плохими исходами. Результаты исследования, опубликованные в Nature, показывают, что ZFP36L2 мутирован в 5–10% случаев колоректального рака.
Механизм стресс-индуцированного перепрограммирования
ZFP36L2 связывается с матричными РНК, связанными со стрессом, которые содержат AU-богатые элементы в 3′-нетранслируемых областях. Это взаимодействие запускает образование динамических биомолекулярных конденсатов, способствующих деградации мРНК и прекращению клеточного стресс-ответа. Удаляя эти транскрипты, ZFP36L2 позволяет дифференцированным клеткам дедифференцироваться в LGR5-положительное стволовое состояние кишечника. Этот процесс необходим для регенерации эпителия после повреждения, но также используется при метастазировании рака. Мутации ZFP36L2, обнаруженные в 5–10% колоректального рака, нарушают этот регуляторный механизм.
Последствия потери ZFP36L2 при раке
В моделях регенерации толстой кишки у мышей генетическое удаление ZFP36L2 подавляло дедифференцировку, снижало экспрессию генов стволовых клеток и нарушало заживление ран. При колоректальном раке человека потеря функции ZFP36L2 предотвращала метастатическое обсеменение и рост канонических LGR5-положительных метастазов. Однако опухоли с отсутствующим белком вместо этого демонстрировали неканоническую линейную пластичность, приводящую к гетерогенным клеточным состояниям, ассоциированным с плохими клиническими исходами. Полученные данные указывают на то, что ZFP36L2 действует как молекулярный переключатель, связывающий сенсинг стресса с фенотипической пластичностью, а его дисфункция перенаправляет метастатическое прогрессирование.
Что дальше
Будущие исследования должны оценить, может ли таргетное воздействие на ZFP36L2 блокировать метастатический рост, не вызывая альтернативных агрессивных линейных состояний. Остается неясным, как статус мутации ZFP36L2 у пациентов может влиять на прогноз или выбор лечения.
1 источник
ZFP36L2 управляет стресс-адаптивной пластичностью при регенерации и раке
