Учёные снизили токсичность полиенов, добавив второй сахар и изменив карбоксилатную группу
Материал подготовлен искусственным интеллектом на основе нескольких источников — ссылки на оригиналы приведены ниже.
Международная группа учёных создала полиеновые противогрибковые препараты с пониженной токсичностью и повышенной эффективностью, добавив второй сахар и модифицировав карбоксилатную группу. Ферментативный процесс, описанный в Nature 29 июля, позволяет получать соединения более эффективно, чем химический синтез. Открытие происходит на фоне роста устойчивости грибковых инфекций к существующим лекарствам.
Открытие ферментативного пути
Исследователи охарактеризовали два семейства ферментов: гликозилтрансферазы, добавляющие второй сахар к полиеновому каркасу, и амидотрансферазу, заменяющую токсичную карбоксилатную группу на альтернативную функциональность. Ферменты были получены из ранее неизученных биосинтетических кластеров генов таких полиенов, как селвамицин и мандимицин. Двойная модификация была достигнута путём ферментации, что привело к созданию семейства новых противогрибковых соединений.
Повышенная эффективность и безопасность
Модифицированные полиены показали значительно более высокую противогрибковую активность и пониженную токсичность по сравнению с амфотерицином В и нистатином А1. Добавление второго сахара улучшило растворимость в воде, а замена карбоксилата снизила сродство к холестерину в мембранах клеток человека, уменьшив побочные эффекты. Тесты in vitro продемонстрировали мощную активность против широкого спектра устойчивых к лекарствам грибковых штаммов.
Масштабируемое ферментационное производство
В отличие от современных методов химического синтеза, которые являются дорогостоящими и малоэффективными, новые соединения можно получать с помощью экологически чистой ферментации или ферментативных путей. Это может значительно снизить производственные затраты, сделав лечение более доступным в регионах с низким уровнем дохода, где липосомальный амфотерицин В остаётся непомерно дорогим. Процесс также соответствует принципам зелёной химии, избегая токсичных растворителей и многоступенчатого синтеза.
Что дальше
В ближайшее время исследователи планируют провести клинические испытания для подтверждения безопасности и эффективности модифицированных полиенов на людях. Остаётся неясным, насколько быстро эти кандидаты пройдут регуляторное одобрение и смогут ли они преодолеть проблемы токсичности, характерные для прежних полиенов.
1 источник
Учёные снизили токсичность полиенов, добавив второй сахар и изменив карбоксилатную группу
