Nature зерттеуі глутатионилдену арқылы белсендірілетін молекулалық желім-деградерді анықтады
Материал бірнеше дереккөз негізінде жасанды интеллектпен дайындалды — түпнұсқаларға сілтемелер төменде.
Зерттеушілер Nature журналында DCAF11 E3-лигазасын DDX18 ақуызын ыдыратуға бағыттайтын M12 молекулалық желімін тапқандарын хабарлады. Қосылыс глутатионилдену арқылы белсендірілетін пролекарство ретінде әрекет етіп, әртүрлі ақуыздарды нысаналы түрде ыдыратуға мүмкіндік береді.
Платформа және хиттерді анықтау
Жұмыста әртүрлі E3-лигазалар арасынан молекулалық желімдерді жүйелі іздеуге арналған әмбебап платформа ұсынылды. Мультиплексті масс-спектрометрияға негізделген химиялық скрининг арқылы зерттеушілер DCAF11 E3-лигазасын қайта бағдарламалайтын M12 қосылысын анықтады. M12 бұрын DCAF11-мен байланыстырылмаған DDX18 нысанасының ыдырауын тудырады. Бұл тәсіл талидомид пен леналидомид сияқты CRBN негізіндегі молекулалық желімдермен алдыңғы жетістіктерге ұқсайды.
Әсер ету механизмі
M12 пролекарство болып табылады және глутатион-S-трансфераза ферменттерімен белсендірілуді қажет етеді. Глутатион бөлігі DCAF11-дегі консервативті глутатион байланыстыру орталығымен байланысады, ал M12-нің ашық фрагменті неосубстрат DDX18-ді тартады. Бұл глутатионилденуге тәуелді механизм CRBN модуляциялайтын препараттардағы тікелей байланысудан ерекшеленеді. Зерттеу DCAF11 глутатион қалтасының эволюциялық консервативтілігі селективті ыдырауды қамтамасыз ететінін көрсетеді.
Бұдан әрі
Алдағы зерттеулер платформаның басқа E3-лигазалар мен терапевтік нысандарға қолдану мүмкіндігін зерттейді. Метаболизмдік белсендірілетін деградерлердің клиникалық қолдану үшін қажетті ерекшелік пен қауіпсіздікке қол жеткізе алатыны әзірге белгісіз болып қалады.
1 дереккөз
Nature зерттеуі глутатионилдену арқылы белсендірілетін молекулалық желім-деградерді анықтады
